核酸分子設計的“復合型”升級

2021-03-15 10:58:18

分子自組裝在自然界中無處不在,并且在生物學、化學、材料學等領域都有著廣泛的應用。因為具有可編碼性,DNA的自組裝逐漸成為一種構建復雜納米結構和器件的有效方法。經過近四十多年的發展,DNA納米技術領域涌現了多種構建納米結構的方法,其中DNA折紙術和DNA分子“樂高”為兩大主流技術。DNA折紙術以一條提取自噬菌體基因組的環狀單鏈DNA為骨架(scaffold),以人工設計并合成的大量幾十個堿基的寡核苷酸鏈作為輔助DNA短鏈(staples),輔助DNA短鏈通過堿基互補配對與骨架DNA特定位點結合,從而將骨架DNA折疊成指定形狀。DNA折紙術可用于構建高復雜度的納米結構,但結構單體的尺寸往往被骨架DNA的長度限制。在構建線框型結構時,骨架DNA在線框結構內部的走向設計也是也是一大難點,三維線框結構尤甚。DNA分子“樂高”方法構建的納米結構內部無骨架長鏈,由大量DNA短鏈通過互補配對構成DNA納米結構,因此理論尺寸可以無限大,但在進行高復雜度結構的設計構建時,往往會出現產率低、結構機械強度有限等問題。

本研究將兩種經典的構建方案融合,復合使用DNA折紙骨架模塊(scaffolded module)和無骨架分子“樂高”模塊(scaffold-free module)構建核酸納米結構,由多臂分支模塊規則排列形成二維及三維線框型陣列,使結構的復雜性和結構單體的尺寸都得到了大幅提升,是核酸分子設計與自組裝領域又一個很有意義的新方法。具體來說,在線框式DNA折紙結構的基礎上,通過嵌入不同的DNA分子“樂高”模塊,對結構進行局部改造,實現了結構在復雜度和整體尺寸上的拓展,并證明了多種可替換模塊的通用性。二維結構中,針對四臂模塊組成的DNA折紙結構共設計了4種可替換的DNA分子“樂高”模塊,而針對六臂模塊組成的DNA折紙結構共設計了6種可替換的DNA分子“樂高”模塊,從而設計和構建了多個“嵌合體”復合型線框結構。三維結構中,設計了基于三維四臂模塊的斜六面體結構,結構可在兩個維度上進行尺寸改造。本研究工作充分證明了復合型線框式DNA納米結構構建方法的可行性,并探索了設計參數的邊界及各種設計參數下所得結構的性質。由本方法構建而成的線框式結構具有高材料利用率,結構內能夠可控的設計大小形狀可控的不同孔隙來容納多種客體分子(比如功能蛋白質),同時由于構建結構的每條支架DNA具有不同序列,使得此類結構具有可尋址性、能進行特定位點的序列設計和修飾,從而更好的服務于下游應用。

此項研究的論文題為“骨架與無骨架模塊復合型線框式DNA納米結構”(Hybrid wireframe DNA nanostructures with scaffolded and scaffold-free modules),清華大學生命學院魏迪明分子設計課題組(MADlab)于2021年3月12日將其發表在《德國應用化學》(Angewandte Chemie)期刊上。

清華大學生生命科學學院博士畢業生崔妍(現就職于北京市第二中學朝陽學校)和本科畢業生顏峻(現為美國普林斯頓大學的博士研究生)為本文的共同第一作者, 清華大學生命科學學院魏迪明副教授為本文通訊作者。顏峻得到了清華大學學堂班項目資助。本工作的開展獲得國家自然科學基金等基金項目的支持。

無骨架分子“樂高”模塊(橙色)可以多種方式整合入框架型DNA結構的折紙骨架模塊(紅色)從而設計和構建復合型核酸納米結構。原子力顯微鏡照片附于相應示意圖旁。

原文鏈接:https://doi.org/10.1002/anie.202015564








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