生命學院時松海團隊發現大腦新皮層神經膠質細胞發生程序

2021-03-19 12:31:32

神經元和神經膠質細胞是哺乳動物大腦新皮層基本細胞組成,幾乎都由放射狀膠質細胞(Radial glial progenitors,RGPs)分裂產生。因此,研究大腦新皮層神經發生和神經膠質細胞發生對于理解的哺乳動物大腦新皮層如何組裝和運行的尤其重要。時松海團隊之前的研究在單細胞水平系統定量地揭示了RGPs的規律分裂行為和神經元發生細胞程序(Gao et al., Cell 2014);然而,目前對神經膠質細胞的發生機制還知之甚少。

在本文中,通過對小鼠大腦新皮層RGPs進行系統性的雙熒光標記的嵌合分析(Mosaic analysis with double markers, MADM),在單細胞水平確定了RGPs進行神經膠質發生的細胞程序。在發育過程中,RGPs逐漸完成從神經元發生到神經膠質細胞發生的轉換,在胚胎期第16天(E16)達到峰值,E17基本完成轉換,約16%左右的RGPs可產生神經膠質細胞。有意思的是,單個RGP按照特定比例進行神經膠質細胞產生,其中星形膠質細胞發生:少突膠質細胞發生:星形膠質細胞和少突膠質細胞發生約為 60%:15%:25%,最終形成三種特定譜系的膠質細胞克隆。另外,單個RGP通過相對隨機過程產生命運受限的神經膠質中間前體細胞,進而產生數量相對確定的同一亞型或分化狀態的星形膠質或少突膠質細胞,并形成局部克隆簇。另外,星形膠質細胞發生和少突膠質細胞發生是相互獨立的。以上研究系統定量地闡明了新皮層神經膠質細胞發生的基本細胞機制。

為了進一步研究神經膠質細胞發生的分子調控機制,本文利用MADM系統的特性研究了腫瘤抑制蛋白Neurofibromin 1(NF1)在單細胞水平上對RGP行為、神經發生和神經膠質細胞發生的調控。雖然神經元和神經膠質細胞都起源于RGPs,但在RGPs中去除NF1顯著增加神經膠質細胞產生,不影響神經元的產生。更有意思的是,雖然NF1缺失顯著增加了星形膠質細胞和少突膠質細胞的數量,但對這兩類細胞的影響程度和細胞調控機制是不同的。NF1的缺失導致星形膠質細胞增加約2倍,但少突膠質細胞增加超過15倍。進一步研究表明,NF1的缺失導致單個RGP產生的星形膠質中間前體細胞數量增加,但不影響單個星形膠質中間前體細胞的產出;相比之下,NF1的缺失不僅顯著性增加了少突膠質中間前體細胞的數量,也大大促進了單個少突膠質中間前體細胞的產出,可導致巨型少突膠質細胞克隆的形成。這些研究不僅闡明了RGPs在神經元和不同神經膠質細胞發生中的不同行為和調控機制,也提示少突膠質細胞譜系發生可能與腦腫瘤起源密切相關。

該研究工作2021年3月16日在《細胞報告》(Cell Reports)以長文形式發表了題為“大腦新皮層神經膠質細胞發生的特異性前體細胞行為及其與腫瘤發生的關聯”( Distinct progenitor behavior underlying neocortical gliogenesis related to tumorigenesis)的研究論文,闡明了大腦新皮層中神經膠質細胞發生的程序,并提示神經膠質前體細胞的行為異常與神經膠質瘤的發生相關。

清華大學生命學院時松海教授與劍橋大學戈登研究所Benjamin D. Simons教授為本文的共同通訊作者,清華大學生命學院博士后沈忠福和博士生林陽為本文共同第一作者。時松海實驗室博士生楊嘉俊和Benjamin Simons實驗室David J?rg博士負責本文中數據定量分析。清華大學博士生彭榆瑋、技術員張秀麗、本科生徐一帆(現為華盛頓大學博士生)、助理研究員馬健博士以及康奈爾大學醫學院Luisirene Hernandez博士同樣做出重要貢獻。該研究獲得了北京市卓越青年科學家項目、北大清華生命科學聯合中心、北京生物結構前沿研究中心、國家自然科學基金、北京腦科學與類腦研究中心計劃、清華大學結構生物學高精尖創新中心、霍華德休斯醫學研究所和清華大學水木學者項目的經費支持。該研究得到了清華大學生物醫學測試中心實驗動物中心的大力協助和支持。

論文鏈接:https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)00167-4

參考文獻:Gao, P., Postiglione, M. P., Krieger, T. G., et al. Deterministic progenitor behavior and unitary production of neurons in the neocortex. Cell, 2014, 159(4): 775-788.



(左)MADM標記的大腦新皮層進行神經發生到神經膠質細胞發生轉變的單個RGP克隆(綠色/EGFP為神經元,紅色/tdTomato為神經膠質細胞;第1-6層中為離散的星形膠質細胞局部克隆簇,白質(white matter, WM) 中為少突膠質細胞局部克隆簇,紫色為OLIG2免疫熒光標記。)(右)大腦新皮層RGP進行神經膠質發生細胞程序。I-APC,中間星狀膠質前體細胞;I-OPC,中間少突膠質前體細胞。


美女自卫慰视频福利www,国产ar久久精品,啪啪视频在线观看